ⓔコラム12-6-2　発症機序

アルコール代謝系 (MEOS) 賦活や鉄過剰による酸化ストレス増大

　酸化ストレスは炎症，細胞死，肝線維化など肝障害のあらゆる過程で重要な役割を果たす．酸化ストレス発生源は多様であるが，持続飲酒によりCYP2E1活性が増強し，活性酸素種 (ROS) 産生が亢進することや，活性化Kupffer細胞によるROSの過剰産生，さらには炎症細胞由来腫膓壊死因子 (tumor necrosis factor: TNF)–αによる酸化ストレス誘発が挙げられる．またアルコール性肝障害では肝臓内の鉄沈着亢進を認め，過剰の鉄は細胞毒性の強いヒドロキシラジカル・OHを産生する (Fenton反応；H₂O₂＋Fe^2＋→OH⁻＋・OH＋Fe^3＋)．実際アルコール性障害肝では脂質過酸化の指標である4–hydroxy–2–nonenal (HNE) が強く染色され，その局在が鉄沈着部位と一致するとの報告がある．鉄過剰の原因として，トランスフェリン受容体の発現異常や腸管上皮細胞での鉄吸収蛋白フェロポーチンの発現を抑制するヘプシジン発現調節の異常が指摘されている．

肝微小循環障害

　高濃度のエタノールは肝類洞内皮細胞における血管作動性物質の発現異常 (NO産生低下，エンドセリン–1発現増強) をもたらし，星細胞の収縮を惹起して肝類洞径狭小化や肝血管抵抗増強を引き起こす^1,2)．さらに接着因子の発現増強やhypercoagulabilityなど凝固系の異常も加わり，肝微小循環障害が増悪する．局所炎症と微小循環障害惹起には多核白血球の浸潤も重要で，重症アルコール性肝炎の治療において白血球除去療法の有効性が報告されている．

〔竹井謙之〕

■文献

1. Oshita M, Takei Y, et al: Roles of endothelin–1 and nitric oxide in the mechanism for ethanol–induced vasoconstriction in rat liver. J Clin Invest, 1993; 91: 1337–1342.

2. Oshita M, Takei Y, et al: Endogenous nitric oxide attenuates ethanol–induced perturbation of hepatic circulation in the isolated perfused rat liver. Hepatology, 1994; 20: 961–965.