ⓔコラム12-7-3　アザチオプリンとNUDT15遺伝子多型

　アザチオプリンの副作用のなかで，服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛が，本剤の代謝に関連するNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとなっている1)．NUDT15 Arg139Cys遺伝子多型をホモ接合体 (Cys/Cys) で有する頻度は1％程度，ヘテロ接合体 (Arg/Cys，Cys/His) で有する頻度は20％程度と報告されている．また，アザチオプリン製剤投与歴のある炎症性腸疾患患者1291例についてNUDT15 Arg139Cys 遺伝子多型と有害事象に関する調査では，Cys/Cysでは白血球減少が49 例中45例，脱毛が49例中46例，Arg/Cysでは白血球減少が275例中94 例で認められたと報告されており，注意喚起がなされている2)．

　したがって，新規にアザチオプリンを使用する際は，NUDT15遺伝子型検査にてCys/Cys型の場合，重篤な副作用が出現するリスクが非常に高いため，原則としてアザチオプリンの使用を回避する必要がある．一方，Arg/Cys，His/Cysの場合には，低用量 (通常の半量程度) からの使用を検討する．なお，これらの副作用のリスクが低いとされるArg/Arg，Arg/His型の場合でも，定期的な副作用モニタリングが必要である3)．

〔大平弘正〕

■文献

  1. Yang SK, Hong M, et al: A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine–induced leukopenia. Nat Genet, 2014; 46: 1017–1120.

  2. Kakuta Y, Kawai Y, et al: NUDT15 codon 139 is the best pharmacogenetic marker for predicting thiopurine–induced severe adverse events in Japanese patients with inflammatory bowel disease: a multicenter study. J Gastroenterol, 2018 ; 53: 1065–1078.

  3. 厚生労働省難治性疾患政策研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班：自己免疫性肝炎 (AIH) 診療ガイドライン (2016年)，2017.