ⓔノート18-6-5　VPS13A遺伝子

　病的遺伝子変異はVPS13A遺伝子の5′末端から3′末端にかけて翻訳領域やエクソン・イトンロン接合部に幅広く分布し，ナンセンスおよびミスセンス点変異，挿入や欠失によるフレームシフト変異，スプライシング異常，巨大欠失もしくは挿入を認めるコピー数変異などと多岐に及ぶ1,2)．

　VPS13A遺伝子産物であるVPS13A/chorein蛋白質は，3174個のアミノ酸で構成され，その分子量は約360kDaと予想される3)．患者の赤血球膜分画を用いたVPS13A/chorein蛋白質の抗体を用いたウェスタンブロットにおいてこのサイズのVPS13A/chorein蛋白質のバンドが消失する1,2)．VPS13A/chorein蛋白質が細胞骨格系蛋白質と相互作用していること4,5)，オートファジーに関与すること5)，細胞分画のコンタクトサイトに存在し脂質の輸送や開口分泌などにかかわること6,7)，ミトコンドリアの品質維持に関与すること7)，チロシンリン酸化に関与すること8)などが示されており，それらの機構の破綻がChAcの分子病態となる可能性があるが，いまだ不明な点も多い．

〔中村雅之〕

■文献

  1. Tomiyasu A, Nakamura M, et al: Novel pathogenic mutations and copy number variations in the VPS13A gene in patients with chorea–acanthocytosis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2011; 156: 620–631.

  2. Nishida Y, Nakamura M, et al: Novel pathogenic VPS13A gene mutations in Japanese patients with chorea–acanthocytosis. Neurol Genet, 2019; 5: e332.

  3. Ueno S, Maruki Y, et al: The gene encoding a newly discovered protein, chorein, is mutated in chorea–acanthocytosis. Nat Genet, 2001; 28: 121–122.

  4. Shiokawa N, Nakamura M, et al: Chorein, the protein responsible for chorea–acanthocytosis, interacts with β–adducin and β–actin. Biochem Biophys Res Commun, 2013; 441: 96–101.

  5. Sasaki N, Nakamura M, et al: Chorein interacts with α–tubulin and HDAC6, and overexpression preserves cell viability during nutrient deprivation in HEK293 cells. FASEB J, 2016; 30: 3726–3732.

  6. Bean BDM, Dziurdzik SK, et al: Competitive organelle–specific adaptors recruit Vps13 to membrane contact sites. J Cell Biol, 2018; 217: 3593–3607.

  7. Yeshaw WM, van der Zwaag M, et al: Human VPS13A is associated with multiple organelles and influences mitochondrial morphology and lipid droplet motility. Elife, 2019; 8: e43561.

  8. Glaß H, Pal A, et al: Defective mitochondrial and lysosomal trafficking in chorea–acanthocytosis is independent of Src–kinase signaling. Mol Cell Neurosci, 2018; 92: 137–148.