ⓔコラム12-29-3　自己免疫性膵炎の病態生理

疾患関連遺伝子

　現在まで1型AIPに関する疾患関連遺伝子についは，HLA (human leukocyte antigen，ヒト白血球抗原) 遺伝子1-3)，FCRL3 (Fc receptor–like 3) 遺伝子4)，CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) 遺伝子5,6)，KCNA3 (カリウムイオンチャネル蛋白遺伝子 (potassium voltage–gated channel, shaker–related subfamily, member 3 gene)) 遺伝子7)などが報告されてきたが，厚生労働省の難治性疾患克服研究事業「IgG4関連疾患に関する調査研究」班においてゲノム関連解析 (genome–wide association study: GWAS) を用いた解析では，IgG4関連疾患ではHLA–DRB1遺伝子とFCGR2B遺伝子がおもな感受性遺伝子であることが明らかになった8)．これらの遺伝子が，どのように発症，病態そして重症度にかかわっているのか，今後の研究によって明らかになることが期待される．

IgG4と疾患関連抗体

　IgGには，IgG1 (全IgGの65％を占める)，G2 (23％)，G3 (8％)，G4 (4％) の4つのサブクラスが存在し，IgG4が最も少ない．IgG4がほかのIgGと最も異なる点は，Fab arm exchangeによって2つの異なる抗原を同時に認識できることである9)．しかし1型AIPにおけるIgG4の役割は，いまだ不明である．

　1型AIPにおける疾患関連抗体については，膵臓とともに1型AIPの膵外病変 (胆道，唾液腺，肺，腎など) の外分泌腺に存在するラクトフェリン，炭酸脱水酵素 (CA) に対する自己抗体や10-16)，Helicobacter pyloriに存在するplasminogen binding proteinに対する抗体などが報告されてきた17)．

　最近，IgG4関連疾患において3種類の結合組織構成成分に対する自己抗体が同定された18-22)．Hubersらは，annexin A11が自己抗体の対応抗原であり，IgG1およびIgG4サブタイプの自己抗体をそれぞれ患者の約10％と20％に認めることを報告した18)．続いてShiokawaらは，患者血清から分離した免疫グロブリンのIgG1がIgG4より強く膵臓に対する組織障害性があることを示し19)，その対応抗原はlaminin 511であり約半数の患者で陽性となることを報告した20)．3つ目は，SalahらとPeruginoらが抗galectin–3抗体の存在を報告している21,22)．

T細胞

　本疾患では，IL–10やIL–4などのTh2サイトカインがおもに発現していることが知られている23-25)．また制御性T細胞 (Treg) が，1型AIP患者の膵組織やIgG4関連硬化性胆管炎 (IgG4–SC) の肝組織には多数浸潤していることが報告されている23,26,27)．1型AIP患者では，末梢で誘導されるTreg (inducible memory regulatory T cell: i–Treg) が増加しており，IL–10を産生するinducible co–stimulatory molecule (ICOS) 陽性TregがIgG4産生に関与しており，TGF–βを産生するICOS陰性Tregが線維化に関与していると考えられる26)．一方胸腺由来のCD45RA陽性ナイーブTreg (naïve regulatory T cell: n–Treg) は減少しており，発症に関与しているのではないかと推測される28)．

B細胞

　B細胞においても，Tregと同様に制御能をもつ制御性B細胞 (Breg) が存在する29,30)．Bregについてはいくつかのサブセットが存在することが知られているが，CD19＋CD24highCD38highBreg は反応性に増加し，CD19＋CD24highCD27＋Bregは減少していることからn–Tregと同じように発症に関わっているのではないかと推測される．BregもTregと同じくIL–10を産生するが，BregはICOS陽性Tregとは異なり，IgG4の産生に関与している可能性は低いと考えられる31)．ほかにB細胞では，CD19＋CD38＋CD27＋plasmablastが疾患活動性に深くかかわっているという報告がある32)．

自然免疫

　自然免疫担当細胞は，病原体固有に存在するPAMPs(pathogen–associated molecular patterns) とよばれる微生物成分を認識するトール様受容体 (Toll–like receptor: TLR)，NOD–like receptor (NLR)，retinoid acid–inducible gene–1 (RIG–1)–like receptors (RLRs) などのパターン認識受容体 (pattern recognition receptors: PRRs) が発現していることが知られている33)．Fukuiらは，1型AIPの浸潤細胞に発現しているTLRを調べたところ，TLR7陽性細胞が最も多く，その陽性細胞がM2マクロファージであることを報告した34)．本疾患では組織学的には花筵状線維化を特徴とするが，この花筵状線維化にはM2マクロファージが深くかかわっているといわれている．またアレルギー疾患では，通常組織では認められない好塩基球が炎症局所で認められ炎症性単球を組織に呼び込みM2マクロファージへと分化させることが知られているが，1型AIPの膵組織においても好塩基球が認められTLR4 ligandによって活性化するという報告がされている35)．また1型AIPをはじめとするIgG4関連疾患患者末梢血の好塩基球は，TLR2もしくは4に対するligandsで刺激すると (B cell–activating factor: BAFF) ・IL–13を介してIgG4産生が亢進すると報告されている36)．ほかに1型AIP患者の末梢血から分離したCD14＋単球をNOD2 ligandであるmuramyl dipeptide (MDP) そしてTLR ligandsで刺激すると，T細胞非依存性にBAFFが産生されB細胞からIgG4産生を誘導できることが報告されている37)．

　好中球上皮病変 (granulocytic epithelial lesion: GEL) を伴う好中球浸潤は2型AIPの特徴的所見とされているが，1型AIPにおいても小葉内膵管周囲では2型と同じように好中球浸潤，GELを認めることがわかった38)．この浸潤した好中球の役割については，核内のクロマチン網を細胞外に放出し細菌などをとらえるneutrophil extracellular traps (NETs) を介してIgG4産生に関与していると報告されている39)．このようにIgG4の産生経路は，獲得免疫もしくは自然免疫を介した複数の経路が存在すると考えられる．

　補体については，1型AIPの膵管上皮基底膜にC3c，IgG4，IgGの沈着がみられ膵管や腺房細胞の破壊に関与している可能性が報告されている40)．また1型AIPの活動期ではしばしば血中免疫複合物の増加や補体の低下がみられるが，IgG4には補体結合能がないことよりIgG1による古典的経路 (classical pathway) を介した補体活性化ではないかと報告されている41)．

〔内田一茂〕

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