ⓔコラム17-10-8　CLLの遺伝子異常

　CLLは，前述のごとく画一的な細胞学的特徴を有するにもかかわらず，B細胞の特性として異なる細胞に分かれることが明らかである．免疫グロブリン重鎖の可変領域遺伝子 (immunoglobulin heavy–chain variable region: IGHV) の体細胞突然変異 (somatic hypermutation: SM) が起こっている例と起こっていない例の2群に分けられる1,2)．従来の治療では，変異のない例 (unmutated: um) の予後が不良であることが明らかになっている．

　CLLにおいては，特異的な遺伝子異常は見いだされていないが，80～90％の症例で異常が存在する．多くは，FISH法にて解析される．最も頻度の高い異常は，13q14.3欠失で約50％の症例で認め，BCL2発現の抑制に関与するmiR–16.1，miR15aの低下に関係している．この異常は予後良好の指標となる．トリソミー12または12q13の部分トリソミーは20％の症例に認め中間的な予後を示す．ATMやBIRC3の異常に関連する11q22～23欠失や，p53の異常と関連する17p13欠失，6q21欠失を認め，それぞれ頻度は少ないが，特に前二者は予後不良の異常である3,4)．CLLにおいて染色体転座はまれであるが，IGH/BCL2の転座を意味するt (14;18) (q32;q31) を二次的変化として2％程度の症例に認め，多くの場合IGHVの変異がある．IGH/BCL3を意味するt (14;19) (q32;q13) は，IGHとBCL3の転座でum–CLLに多い．複雑な染色体異常 (complex karyotype: CK) はum–IGHVでしばしばp53変異と関連し予後不良のCLLで認められる5)．

　そのほか，IGHV変異の代替因子 (surrogate marker) として，um–CLLでは，細胞質内ZAP70陽性，細胞表面CD38陽性などがある6)．CD49d発現はこれらとは独立した予後不良因子として知られている7)．CLLの予後因子をⓔ表17-10-11に示す (図1，図2)．

図1　IGHV変異の有無による無増悪生存率の比較 (CLL8) (Fischer K, Bahlo J, et al: Blood, 2016; 127: 208–215より作成)． IGHV変異のある例では，FC,FCRそれぞれに比較において変異なしの例より良好だったが，FCRでの変異なしとFCの変異ありとがほぼ同じ結果であり，FCRの有効性が高かった．また，FCRの変異ありでは生存曲線にプラトーがみられ，治癒につながる可能性が指摘されている．
図2　CLL10における治療法別，年齢別の無増悪生存率 (Eichhorst B, Fink AM, et al: Lancet Oncol. 2016; 17: 928–942より作成)． 65歳をこえる年齢において，FCR療法 (青線) とBR療法 (赤線) に有意差はなく，BR療法はFCR療法の代替となると結論された．

〔青木定夫〕

■文献

  1. Klein U, Tu Y, et al: Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells. J Exp Med, 2001; 194: 1625–1638.

  2. Rosenwald A, Alizadeh AA, et al: Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med, 2001; 194: 1639–1648.

  3. Zenz T, Mertens D, et al: From pathogenesis to treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Cancer, 2010; 10: 37–50.

  4. 青木定夫：慢性リンパ性白血病：診断と遺伝子変異．臨床血液，2014; 55: 1981–1988.

  5. Puente XS, Beà S, et al: Non–coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature, 2015; 526: 519–524.

  6. Cramer P, Hallek M: Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia-what do we need to know? Nat Rev Clin Oncol, 2011; 8: 38–47.

  7. Bulian P1, Shanafelt TD, et al: CD49d is the strongest flow cytometry–based predictor of overall survival in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2014; 32: 897–904.