ⓔコラム17-10-9　さまざまな治療法の比較と再発難治例の治療

　イブルチニブ (IBR) は，図17-10-19に示すようにBTK (Burton Kinase) の阻害薬である．unfitのCLL患者の初回治療において，従来から用いられてきたCLBとの比較試験 (Resinate–2) において，PFSでもOSでもp53変異例を含めある有意にすぐれた成績を示した1)．

　化学免疫療法 (CIT) とIBRの比較では，きわめて重要な臨床試験の結果が相次いで報告された．

　65歳以上のunfitの患者において，従来行われてきた化学免疫療法のBR (ベンダムスチン・リツキシマブ併用) 療法とIBR単独またはIBR＋Rの第Ⅲ相無作為化比較試験 (Alliance A041202試験) が行われ，主要評価項目の無増悪生存 (progression free survival: PFS) において，観察期間の中央値37カ月でIBR，IBR＋RのいずれもBRに有意にすぐれた結果を示した (図1)2)．Rの有無でIBRの効果に差がなかった．血液毒性はBRに多く，非血液毒性はIBRで若干高い傾向があったが，概して安全に実施でき，65歳以上のunfitの患者において，IBR±R療法はBRを上回る効果を示す初回治療であることが明らかにされた．

図1　65歳以上のfitのCLL患者におけるBR療法とイブルチニブ±リツキシマブ療法のPFSの比較＝Alliance試験 (Woyach JA, Ruppert AS, et al: N Engl J Med, 2018; 379: 2517–2528より作成)． 推定2年PFSは，BRで74％，IBRで87％，IBR＋Rで88％で有意にIBRを含む治療がすぐれていた．リツキシマブとの併用の有無にかかわらず，この集団ではIBRが第一選択の治療と考えられる．日本ではリツキシマブの併用は認められていない．

　FCR (プリンアナログのフルダラビン (fludarabine: F) とシクロホスファミド (cyclophosphamide: C) とリツキシマブ (rituximab: R) の組み合わせたFCR療法) の適応がある患者においては，FCRとIBR＋R (IR) の第Ⅲ相無作為化比較試験 (ECOG–ACRIN E1912試験) の結果が報告され，主要評価項目のPFSのみならずOSにおいても，有意にIRがすぐれていた3)．この差は予後不良とされるdel (11q) のある症例やIGHVの変異がない例でも明らかであったが，IGHV変異のない例ではFCR療法とは差がなかった．以上のことから，CLLの初回治療において，IBRはunfit，fitのいずれの場合でも第一選択となりうることが示され，抗癌薬の使用は必ずしも必要がないことが明らかになった．

　IBRによる初回治療ではIGHVの変異の有無はもはや予後因子ではなかった2,3)．

　IBRは，高齢者やフレイルの患者でも多くの場合，安全に使用が可能である．しかしながら有害事象のために使用が困難な場合がある．特に注意すべきは，血小板機能抑制作用による出血と，不整脈の誘導，特に心房細動の合併である4)．IBR投与開始後に出現した場合は，多くの場合コントロールが可能であるが，このような副作用があることを念頭において，注意深く経過を観察する必要がある．一方，投与前に心房細動がある例では，ワルファリンなどの抗凝固薬が使われていることがあり，出血が起こりやすい．まれに重篤な出血や致死性不整脈の報告もあるので，もともと心疾患を有する場合は，IBRの治療は避ける方が望ましい．抗凝固薬を使う場合は，いわゆる直接経口抗凝固薬 (DOAC) を用いる4)．

　IBRは，原則として治療開始後長期に用いる必要があり，増悪が確認されるまで (いわゆるuntil PD) 続けるのが一般的である2,3)．

　IGHV変異のある若年者例でp53変異/17p13欠失がない場合はFCR療法の効果はIBRと差がないとされ，高齢者のfitの場合はBR療法に同等の効果が期待される3)．IBRが長期に治療を続けなければならないのに対し，FCR療法やBR療法は24週間前後で治療をやめることができるメリットがある．CLL8，CLL10の結果からは，一部の症例でCITによって治癒することも推定されている5,6)．しかし一方では，殺細胞性薬剤の副作用や長期の安全性に問題があり，どの条件を満たす症例で治癒が得られるのかは不明であり，特定の症例ではCITを用いるべきなのか，全例IBRでいいのかは結論が得られていない．しかしながら，日本の日常診療で，IGHV変異の検索を行うことはできないことから，原則としてIBRを標準治療として用いることが強くすすめられる．

　2020年の状況における日本でのCLLの治療アルゴリズムを図2に示す．

図2　CLL/SLLの初回治療アルゴリズム．

　再発難治例の治療

　CITで初回治療を行った場合の治療は，分子標的薬を用いる．特に前治療歴が2レジメンをこえた場合IBRの有効性が有意に低下することも明らかになっており，早期の使用が望ましい7)．一方，初回治療にIBRを用いた場合の治療はIBRが継続している状態での再発と考えられるので，当然IBR以外の治療になる．IBR抵抗例にCITが有効かどうかは明らかになっていないが，特に増殖が激しい場合は，腫瘍量を減らすという意味で使用することもありうる．

　現在の日本では，リツキシマブとは異なる抗CD20抗体のオファツムマブ (ofatumumab: ofa) が，再発難治CLLに適応を有し，CITや他の化学療法の再発・難治例に一定の効果は期待できる．IBRとofaの比較試験 (resonate試験) では，IBRの有効性がPFSでもOSでも高いことが明らかにされており，ofaの使用できる場面は少ない7)．

　IBRの先行投与の有無にかかわらず効果が期待されるのは，分子標的薬ベネトクラックス (venetoclax: Ven) と抗体薬の併用である8)．Ven＋リツキシマブ (VenR) 療法は，再発難治CLLに対して高い有効性を示し，日本でもすでに保険適用となっている．CLLではBCL2の高発現により，アポトーシス抑制のエフェクター蛋白質のBAX/BAKの抑制とBH3–only蛋白のBCL2への結合により細胞死が誘導されなくなっている．VenはBCL2を選択的に阻害し，BH3–only蛋白の遊離し抑制を解除するとともに，BAX/BAKの活性化しCLL細胞のアポトーシスを誘導する作用をもつ9)．VenRとBRを比較したMURANO試験では，VenRはBRに比してきわめて大きな有意差でPFSを延長した8)．Venの有害事象は，細胞崩壊がいっきに進むことによる腫瘍崩壊症候群だが，少量から開始する投与法の導入でその安全性は高まった．

〔青木定夫〕

■文献

  1. Burger JA, Tedeschi A, et al: Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2015; 373: 2425–2437.

  2. Woyach JA, Ruppert AS, et al: Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med, 2018; 379: 2517–2528.

  3. Shanafelt TD, Wang XV, et al: Ibrutinib–rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2019; 381: 432–443.

  4. Stephens DM, Byrd JC: How I manage ibrutinib intolerance and complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood, 2019; 133: 1298–1307.

  5. Fischer K, Bahlo J, et al: Long–term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood, 2016; 127: 208–215.

  6. Eichhorst B, Fink AM, et al: First–line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open–label, randomised, phase 3, non–inferiority trial. Lancet Oncol, 2016; 17: 928–942.

  7. Byrd JC, Hillmen P, et al: Long-term follow–up of the RESONATE phase 3 trial of ibrutinib versus ofatumumab. Blood, 2019; 133: 2031–2042.

  8. Deng R, Gibiansky L, et al: Exposure–response analysis of venetoclax in combination with rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: pooled results from a phase 1b study and the phase 3 MURANO study. Leuk Lymphoma, 2020; 61: 56–65.

  9. Anderson MA, Deng J, et al: The BCL2 selective inhibitor venetoclax induces rapid onset apoptosis of CLL cells in patients via a TP53–independent mechanism. Blood, 2016; 127: 3215–3224.